L’organisme humain doit sans cesse lutter contre divers pathogènes tels que des bactéries, des virus ou encore des parasites. Cette défense est assurée par de nombreux mécanismes qui constituent l’immunité. Celle-ci est composée schématiquement de l’immunité spécifique (IS) et de l’immunité non spécifique (INS). L’immunité spécifique, comme son nom l’indique, est une réponse adaptée à chaque agent pathogène. Cette voie du système immunitaire nécessite une reconnaissance préalable de l’agresseur, d’où une phase de latence de la réaction « primaire ». Cependant, il existe une mémoire de la première agression. Les infections futures par le même pathogène seront alors plus vite neutralisées, avec une réponse immunitaire plus affine et plus intense. C’est la réaction dite « secondaire ». Les acteurs principaux de cette immunité sont d’une part les lymphocytes B, producteurs d’anticorps, responsables de la réponse immunitaire spécifique humorale et d’autre part les lymphocytes T qui, une fois activés ou sensibilisés, remplissent différentes fonctions et constituent l’immunité spécifique cellulaire. Par contre, l’immunité non spécifique se caractérise par la présence permanente de ses acteurs, même en absence de pathogènes. Cela lui confère une capacité de contre-attaque immédiate. Quel que soit l’agent infectieux, son mode d’action face à l’agression est toujours le même : la cascade du complément, la phagocytose et/ou la dégranulation. Les principaux responsables de cette immunité sont donc les cellules phagocytaires, comprenant les macrophages et les leucocytes polynucléaires neutrophiles. Une défaillance des acteurs clé de chacun de ces deux versants de l'immunité conduit à un état de fragilité, voire de danger de mort pour l'individu. Une telle défaillance sera parfois acquise, comme c'est le cas dans l'infection au VIH où c'est principalement le système immunitaire spécifique qui est visé. D'autre fois, cette immunodéficience sera innée et donc le résultat de l'invalidation d'un composant important, du fait de mutation génétique, comme dans le cas de la Granulomatose Septique Chronique où c'est l'immunité non spécifique qui est cette fois atteinte. Ainsi, au travers des trois projets sur lesquels je suis engagé, je suis amené à appréhender à la fois le système spécifique et non spécifique dans un contexte"d'immunodéficience". Plus que tout autre tissu, le système immunitaire devra, pour coordonner l'ensemble de ses nombreux acteurs cellulaires de fonctions différentes, utiliser une pléthore d'agents de signalisation et de régulation. Il sera donc essentiel que chacun de ces messages soit détectés par les cellules immunitaires. De plus, par essence, certaines de ses cellules devront pouvoir interagir avec les organismes pathogènes à détecter et éliminer. Et enfin, pour cette dernière tâche de destruction de l'ennemi, la production d'espèce toxique devra pouvoir se faire de manière orientée, c'est-à-dire hors de la cellule immunitaire, elle-même sensible, mais vers l'extérieur (à proximité du pathogène) ou bien dans des vésicules de capture à l'environnement contrôlé (phagosomes). Toutes ces fonctions, qui sont à la base même des missions du système immunitaire, peuvent être résumées ainsi : 1. Perception et transduction des signaux de chimiotactisme, d'activation, etc… 2. Interaction hôtes-pathogènes 3. Production orientée d'agents toxiques, bactéricides À cet énoncé, il apparaît comme une évidence que les protéines membranaires vont avoir une position centrale dans le dispositif (même si elle n'est pas exclusive, bien sûr). Les différents projets dont j'ai la charge concernent des protéines, ou des complexes de protéines, localisées à la membrane de différentes cellules composant ce tissu complexe et circulant qu'est le système immunitaire. Chacune de ces protéines est concernée par une ou plusieurs des catégories fonctionnelles évoquées ci-dessous. Ainsi, CXCR4 et CCR5 sont des récepteurs chimiotactiques mais également des récepteurs clés du VIH. DC-SIGN joue un rôle important dans les phénomènes d'activation des lymphocytes T mais également dans l'interaction avec de nombreux pathogènes. Enfin, le complexe de la NADPH oxydase produit, hors de la cellule, des espèces réactives de l'oxygène pour détruire les bactéries, et son activation est le point final d'une voie de signalisation complexe initiée par la perception de signaux externes par des récepteurs semblables aux susmentionnés CCR5 et CXCR4 Cette apparente cohérence d'ensemble cache des différences importantes dans la nature des compétences et connaissances à déployer pour l'étude de chacunes de ces protéines. Ainsi, les co-récepteurs font appel pour leur étude structurale à une nécessité de développement méthodologique important (surexpression protéine membranaire et physico-chimie de la renaturation des protéines). DC-SIGN nécessite un rapprochement avec la glycobiologie (notamment la chimie des sucres et la biochimie des lectines). Et la NADPH oxydase et son activation demande un investissement important dans la biologie de la transduction du signal (voie de transduction, biologie des protéines modulaires et des changements conformationnels, …) et à terme l'enzymologie des réactions rédox. Enfin, pour chacun de ces projets, qui comportent tous une perspective structurale, l'interface avec les méthodes bio-physiques d'études (de la cristallographie des protéines à la résonnance plasmonique de surface en passant par le RMN ou le SAXS) revêt une importance grandissante.