Design, synthesis and study of multimeric peptide conjugates for selective binding of cancer cells
Conception, synthèse et étude de conjugués peptidiques multimériques pour la reconnaissance sélective des cellules cancéreuses
Résumé
Despite significant progresses in the antitumoral therapy field, actual treatments suffer from major issues. The antitumoral immunotherapy became, in the last decades, an ideal alternative to improve the treatment of patients with cancer. There is still few available treatments nowadays and numbers of issues persist (side effects, production cost …). In this context, we are interested in the design of new bimodal structures called Antibody-Recruiting Molecules able to bind selectively to cancer cells and recruit endogen antibodies to induce the cells destruction by immune response without a preimmunization of the patient. The goal of my thesis was to synthesize an affine and selective cell binding module. To this end, we first chose ligands already used in targeted antitumoral therapies, presented in a multivalent fashion to try to improve the binding to their target. Secondly, we identified new peptidic ligands for cancer cells by using the Phage Display technique. The final ARM molecules combining the tumoral-binding module and the antibody-binding module (selected from another work in our team) were finally synthesized. We analyzed with flow cytometry their ability to interact with the cell and their ability to recruit endogen antibodies present in the human serum. We observed the formation of a ternary complex between cells, ARM and antibodies, a key step to induce a potent immune response. These studies allow us to select the best architecture.
Malgré des progrès significatifs dans le domaine de la thérapie antitumorale, les traitements actuels souffrent d’inconvénients majeurs. L’immunothérapie antitumorale est devenue au cours des dernières décennies une alternative idéale pour améliorer le traitement des patients atteints de cancer. Il existe néanmoins très peu de traitements disponibles aujourd’hui et une majorité de problèmes persistent (effets secondaires, coût de production …). Dans ce contexte, nous nous intéressons à la conception de nouvelles structures bimodales appelées « Antibody-Recruiting Molecules » capables de se lier sélectivement aux cellules cancéreuses et de recruter des anticorps endogènes pour induire la destruction des cellules par réponse immunitaire, et cela sans nécessité d’immunisation préalable du patient. L’objectif de ma thèse était de synthétiser un module de reconnaissance affin et sélectif des cellules cancéreuses. Nous avons pour cela choisi dans un premier temps des ligands largement utilisés dans des thérapies anticancéreuses ciblées que nous avons présenté de manière multivalente pour essayer d’améliorer la reconnaissance de leur cible. Nous avons, dans un second temps, identifié de nouveaux ligands peptidiques des cellules cancéreuses en utilisant la technique du Phage Display. Les molécules ARMs finales combinant les modules de reconnaissance des cellules sélectionnés ainsi que les modules de liaison aux anticorps, sélectionnés dans le cadre d’autres travaux dans notre équipe, ont finalement été synthétisées. Nous avons analysé par cytométrie en flux leur capacité à interagir avec la cellule ainsi que leur capacité à recruter des anticorps endogène présents dans du sérum humain. Nous avons pu ainsi observer la formation d’un complexe ternaire cellule/ARM/anticorps, étape clé pour induire une réponse immunitaire efficace. Ces études nous ont permis de sélectionner la meilleure architecture.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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