Quelques exemples de biologie structurale. Mécanismes de reconnaissance et de signalisation de l’hôte face aux pathogènes et au soi-altéré ; recherche de nouvelles molécules thérapeutiques
Résumé
Depuis! le! début! de! ma! carrière! de! chercheur,! j'ai! essentiellement! porté! mes!
efforts! d’activité! de! recherches! à! différents! projets! de! biologie! structurale! en! rapport!
avec! la! santé!humaine.!La! diversité! des!questions! de!biologie!que! j’ai!abordées!depuis!
mes!débuts!dans!la!recherche!académique!reflète!d’une!part!toute!ma!fascination!pour!
les!mécanismes!que!le!monde!du!vivant!est!capable!de!mettre!en!oeuvre!et!d’autre!part!
mon!attrait!pour!l’observation!à!l’échelle!atomique!de!ces!phénomènes.!Je!me!suis!ainsi!
rapidement! tourné! vers! la! cristallographie! des! protéines! qui,! bien! que! jalonnée! de!
nombreuses!difficultés,!s’offre!comme!une!des!méthodes!de!choix!pour!étudier!finement!
les! interactions! entre! protéines! ou! entre! protéines! et! substrats! qui! sont! coeur! des!
processus!de!la!cellule!et!du!métabolisme!de!l’organisme.!Même!si!au!premier!abord,!ce!
mémoire!apparaît!comme!une!juxtaposition!de!projets!très!divers,!l’intérêt!que!je!porte!
à!des!questions!en!rapport!avec!la!santé!humaine!en!est!le!fil!conducteur.!Les!projets!que!
j’ai! pu! aborder! portent! aussi! bien! sur! les! mécanismes! immunologiques! de!
reconnaissance,! de! signalisation! et! de! réponse! des! organismes! hôtes! face! aux!
pathogènes!et!au!soi"altéré!que!sur!la!recherche!de!nouvelles!molécules!anticancéreuses!
ou!antibiotiques.!
Ma! curiosité! à! la! fois! pour! la! biologie! structurale! et! pour! les! phénomènes!
immunologiques! prend! naissance! dans! mes! travaux! de! thèse! (1999"2002)! sous! la!
direction!de!Dominique!Housset.!Ces!travaux!que!j’ai!pu!effectuer!à!l'Institut!de!Biologie!
Structurale! Jean"Pierre! Ebel! de! Grenoble! ont! eu! pour! objet! la! compréhension! de!
mécanismes! de! reconnaissance! des! pathogènes! qui! sont! au! coeur! de! la! réponse!
immunitaire! cellulaire! et! adaptative! chez! l’Homme.! Nous! nous! sommes! tout!
particulièrement!intéressés!aux!bases!moléculaires!et!structurales!de!l’interaction!entre!
le! récepteur! spécifique! des! lymphocytes! T! (TCR),! l’antigène! peptidique! issu! du!
pathogène!ainsi!que!sa!molécule!présentatrice!codée!par!les!gènes!du!complexe!majeur!
d’histocompatibilité!(CMH).!Ainsi,!grâce!à!la!résolution!de!structures!par!cristallographie!
des! rayons! X! de! plusieurs! complexes! binaires! peptide/CMH! et! ternaires!
TCR/peptide/CMH!(codes!PDB!:!1FO0,!1KJ2,!1KJ3,!1NAM!et!1NAN),!nous!avons!établi!les!
bases! structurales! d’une! part! de! la! reconnaissance! de! l’antigène! par! les! cellules! T,! et!
d’autre! part! de! la! réactivité! croisée! de! ces! cellules! qui! est! à! l’origine! notamment! des!
phénomènes!des!rejets!de!greffes!et!des!maladies!du!greffon"contre"l’hôte.!Ces!travaux!
ont! conduit! à! trois! publications! majeures! dans! les! journaux! Nature! Immunology! et!
Immunity! et! ils! ont! été! récompensés! par! le! prix! Ernest! Déchelle! de! l'académie! des!
sciences!en!2006.!
Par!la!suite,!les!travaux!postdoctoraux!que!j'ai!pu!réaliser!dans!l'équipe!de!Ian!A.!
Wilson!du!Scripps!Research!Institute!à!La!Jolla!en!Californie!(2003"2004)!m’ont!permis!
d’une!part!de!conforter!mon!expertise!de!cristallographe!des!protéines!et!de!biologiste!
structural!et!d’autre!part,!d’un!point!de!vue!scientifique,!d’explorer!les!mécanismes!de!
reconnaissance! et! d’activation! de! la! réponse! immunitaire! innée.! En! particulier,! je! me!